Почему капля кислорода в клетке спасает жизнь?

Царапина, после которой одни поправляются, а другие — нет

Мальчик упал на площадке. Разодрал колено. Мама протёрла ранку. Заклеила пластырем. Через неделю от царапины остался только розовый след.

У соседского мальчика была похожая царапина. Она превратилась в горячий тугой нарыв. Три дня температуры. Капельницы в больнице. Врачи разводят руками: «бывает».

Оба ребёнка лечили одну и ту же ранку. Но внутри их крови происходило совсем разное.

У большинства из нас есть невидимая армия. Она справляется с такими царапинами сама. Без всякой больницы. У некоторых людей эта армия почти безоружна. И обычная царапина может стать опасной.

Разве иммунитет — это либо «работает», либо «нет»?

Кажется логичным: или у человека есть защита от микробов, или её нет. Боец либо стоит на посту, либо ушёл. Середины вроде бы не бывает.

Так долго думали и про одну редкую врождённую болезнь. Она называется хроническая гранулематозная болезнь, сокращённо ХГБ. У людей с этим диагнозом сломан один ген.

Из-за этого главный «боец» иммунитета — белая клетка крови по имени нейтрофил — не может зажечь внутри себя кислородную вспышку. Именно этой вспышкой он обычно убивает проглоченных микробов.

Раз фермент сломан, значит, оружия нет вообще — так рассуждали врачи. А раз оружия нет, тяжесть болезни должна быть одинаковой у всех. Сломан ген — значит, защиты ноль.

Учёные из Национальных институтов здоровья США решили это проверить. Напрямую, на 287 пациентах с этим диагнозом.

Оказалось: важен не факт поломки, а то, сколько искры осталось

У разных пациентов с одним и тем же диагнозом «оружие» работает по-разному. У кого-то фермент выключен полностью. А у кого-то — еле-еле, на волосок, но всё же работает.

И вот эта еле заметная разница решала, кто проживёт дольше.

Пациентов разделили на четыре группы — по тому, сколько искры у них осталось. Первая группа — те, у кого искры больше всего. Дальше сравнивали с ней остальных.

Во второй группе риск смерти был немного выше, но разница могла быть случайной. В третьей группе риск был уже примерно в 4,5 раза выше, чем в первой. А в четвёртой группе, где искры оставалось меньше всего, риск был примерно в 5,5 раза выше, чем в первой.

Как это представить на глаз? Если бы в первой группе из каждых ста человек за годы наблюдения не стало, скажем, пятерых — то в четвёртой группе по той же пропорции не стало бы уже около двадцати пяти. Это лишь прикидка для масштаба, не точные проценты из самой работы: у исследователей — не проценты смертности, а отношение рисков.

Даже крошечный остаток работы фермента был связан с заметно более долгой жизнью. По расчётам исследователей — это около одного процента от нормы здорового человека. Не половина силы. Не десятая часть. Один процент — и это уже меняло дело.

Получается не переключатель «да или нет». Получается скорее регулятор яркости. Чем ближе ручка к нулю, тем опаснее. Но каждый лишний миллиметр от нуля уже что-то значит.

Как это проверяли — тридцать лет наблюдений за 287 пациентами

Врачи из одного крупного центра в США наблюдали за пациентами с ХГБ много лет. У каждого пациента взяли анализ крови. Проверили, сколько «кислородной искры» способны выдать его нейтрофилы. Для этого есть специальный лабораторный тест.

Дальше пациентов распределили по генам. У большинства сломан ген на Х-хромосоме — том же типе наследования, что и у дальтонизма. Таких пациентов было 195. У остальных — один из трёх других генов той же системы.

За время наблюдения в этой группе умерли 32 человека. Врачи сопоставили: у кого был какой остаток «искры». И кто из этой группы не дожил.

Связь оказалась не случайной. Чем меньше искры оставалось у пациента, тем выше была вероятность смерти. Это подтвердилось даже после того, как учёные отдельно учли ещё одно тяжёлое осложнение той же болезни — прошлый абсцесс печени.

Почему даже слабая искра так много значит

Нейтрофил проглатывает бактерию. Внутри него включается особый фермент — NADPH-оксидаза. Он начинает перекачивать электроны на кислород прямо внутри клетки.

Получается едкая смесь. Это похоже на струю бытового отбеливателя. Она направлена точно внутрь мешочка, где заперт враг.

У людей с ХГБ эта «зажигалка» сломана. Но поломка бывает разной силы. Один ген может быть выключен полностью — тогда струи нет совсем. Другая поломка лишь ослабляет фермент — тогда струя всё-таки идёт. Просто тонкая, еле заметная.

Даже такой тонкой струи иногда хватает. Она ослабляет микроба настолько, что остальная иммунная система успевает добить дело сама. Когда струи нет совсем, остаются только запасные и гораздо более слабые способы борьбы. Они не всегда справляются вовремя.

Это похоже на костёр в дождь. Если тлеет хоть одна искра — костёр ещё можно раздуть. Если погасло совсем — начинать приходится с нуля. А пока разгораешься, микроб успевает натворить бед.

Что это значит для вас

Сама болезнь очень редкая. Она встречается у небольшого числа людей на планете. Обычная простуда или заживающая царапина у большинства из нас с ней никак не связаны.

Но если ребёнок в семье необычно часто и необычно тяжело болеет инфекциями — глубокими абсцессами, воспалением лёгких, грибковыми поражениями, которые плохо поддаются лечению, — это повод спросить врача про обследование иммунной системы. Включая тест на работу нейтрофилов.

Из исследования следует и практический вывод для медицины. Не обязательно чинить фермент полностью, чтобы облегчить жизнь пациенту. Даже частичное восстановление работы может значимо повлиять на прогноз. Это одна из причин, почему современные подходы к лечению ХГБ не всегда нацелены на стопроцентное исправление гена.

Чего это исследование не доказывает

Это наблюдение, а не эксперимент. Учёные не включали и не выключали фермент у людей по своему желанию. Они просто сравнили тех, у кого от природы осталось чуть больше остаточной работы фермента, с теми, у кого её почти нет.

Такая связь очень убедительна и биологически понятна. Но это не то же самое, что доказательство: «если добавить пациенту немного этой искры лекарством, он проживёт настолько же дольше». Хотя логика подсказывает, что это вероятно.

Пациентов наблюдали в одном крупном центре. Туда часто направляют более сложные и тяжёлые случаи со всей страны. Это могло немного сместить картину по сравнению со всеми людьми с этим диагнозом в мире.

Смертей в выборке было немного — всего 32 на 287 человек. Этого достаточно, чтобы увидеть общую закономерность. Но недостаточно, чтобы точно разложить её на мелкие подгруппы.

Сами авторы отмечают: даже у пациентов с одинаковой поломкой гена остаточная активность и течение болезни иногда всё равно отличались. Значит, дело не только в этом одном гене. Есть и другие факторы, которые пока не до конца изучены.

И главное: это исследование про очень редкую наследственную болезнь. Оно не означает, что у обычных людей чуть более слабый иммунитет работает по такой же математике. Здесь речь о конкретном сломанном ферменте, а не об иммунитете вообще.

Откуда это известно

Источник: Kuhns D.B. и соавторы, New England Journal of Medicine, 2010. DOI: 10.1056/NEJMoa1007097. PMID 21190454.

Доступ: полный текст доступен в PMC — PMC3069846.

Финансирование: внутренние программы NIAID и NIDDK, Национальные институты здоровья США. Контракт Национального института рака.

Статья описывает научное исследование и не является медицинской рекомендацией. При проблемах со здоровьем обращайтесь к врачу. Это разбор конкретной научной работы, а не готовая теория сайта, — ниже он просто вписан в общий цикл материалов о теле.

• Нейтрофилбелая клетка крови, которая первой бросается на бактерию или грибок и пытается его уничтожитьпохоже на дежурного охранника, который подбегает первым на любой шум
• NADPH-оксидазафермент внутри нейтрофила, который «поджигает» кислородную вспышку против проглоченного микробакак искра зажигалки — без неё топливо просто не загорится
• Кислородная вспышкакороткая едкая химическая атака, которой нейтрофил травит поглощённого микроба изнутрипохоже на струю бытового отбеливателя, направленную точно в мешок с пойманным врагом
• Хроническая гранулематозная болезньредкая врождённая поломка гена, из-за которой эта «зажигалка» либо совсем не работает, либо работает еле-елекак фонарик с почти севшей батарейкой — иногда всё же светит, но очень слабо
• Остаточная активностьта часть работы фермента, что всё-таки сохранилась, даже если её очень малотлеющая искра костра после дождя — костра почти нет, но раздуть его ещё можно
• Отношение шансов (ОШ)во сколько раз чаще или реже случается событие в одной группе по сравнению с другойОШ 5 значит «примерно в пять раз чаще», а не «здоровье в пять раз хуже»
• Квартильодна из четырёх равных частей, на которые разделили всех участников по одному признакукак разбить класс на четыре команды подряд — от самых слабых к самым сильным